The object of research, development or design (in Russian) : Мыши, крысы, колоректальные клеточные линии, препараты ATO/D-VC, ткани колоректальной опухоли человека с мутантным KRAS

The object of research, development or design (in Kazakh) : Тышқан, егеуқұйрық, колоректальды қатерлі ісік жасушасы, ATO/D-VC дәрілері, KRAS мутациясы бар науқастардың колоректальды ісік тіндері

Aim of work (in Russian) : Проведение исследований по разработке лекарственных препаратов путем определения типов рака человека, чувствительных к окислительной комбинации препаратов АТО/D-VC, механизма глюкозозависимого действия препарата и эффективности комбинации препаратов в подавлении рака человека путем проведения клинических испытаний I фазы.

Aim of work (in Kazakh) : ATO/D-VC препараттарының тотығу комбинациясына сезімтал адам ісік түрлерін, препараттың глюкозаға тәуелді әсер ету механизмін және дәрілік комбинацияның тиімділігін анықтау арқылы дәрілік препараттарды әзірлеуге зерттеулер жүргізу, I фазалық клиникалық сынақтар арқылы адам қатерлі ісігін басу.

Методы исследования (на русском) : Культура клеток и клеточные линии, лабораторные животные, метод выделения и культивирования раковых клеток, методы определения токсичности, патоморфологический метод, метод геномного исследования, метод создания ксенографических моделей, статистический анализ.

Методы исследования (на казахском) : Жасуша культурасы және жасуша желілері, зертханалық жануарлар, рак клеткаларын бөліп алу және өсіру әдісі, уыттылығын анықтау әдістері, патоморфологиялық әдіс, геномдық зерттеу әдісі, ксенографиялық модельдерді құру әдісі, статистикалық талдау.

Obtained results and novelty (in Russian) : Проведена оценка биобезопасности и эффективности разработанного препарата на моделях животных. Исследуемый препарат не оказывает токсического влияния на организм. Были определены типы злокачественных опухолей с KRAS мутантным высокочувствительны к комбинации лекарств ATO/D-VC. Определена чувствительность KRAS мутантных злокачественных опухолей к комбинации ATO/D-VC; ткани колоректальной опухоли человека с мутантным геном KRAS были успешно применены для установления линий раковых клеток, а также моделей ксенотрансплантатов, путем имплантации раковых клеток под кожу иммунодефицитным мышам.

Obtained results and novelty (in Kazakh) : Жасалған препараттың биоқауіпсіздігі мен тиімділігі жануарлар үлгілерінде бағаланды. Зерттелетін препарат ағзаға уытты әсер етпейді. ATO/D-VC дәрілік комбинациясына жоғары сезімтал KRAS мутанты бар қатерлі ісіктердің түрлері анықталды. KRAS мутантты қатерлі ісіктерінің ATO/D-VC комбинациясына сезімталдығы анықталды; мутантты KRAS гені бар адамның колоректальды ісік тіндері иммун тапшылығы бар тышқандардың терісінің астына қатерлі ісік жасушаларын имплантациялау арқылы қатерлі ісік жасушаларын жинау, сондай-ақ ксеногрансплантат үлгілерін құру үшін сәтті пайдаланылды.

The main constructive and technical economic indicators (in Russian) : Всего была обнаружена 31 мутация, экзоны 2,3, из которых 70% являются миссенс-мутациями, 17% — мутациями со сдвигом рамки (делеции, вставки) и 13% — молчащими мутациями. При анализе мы наблюдаем три образца 010, 013 и 015 с множеством найденных мутаций и включающих несколько вариантов мутации гена KRAS в экзонах 2,3. Эти мутации характеризуют форму его рака и помогают в выборе тактики ведения пациента. Наиболее агрессивный рост наблюдался в образце трех раковых клеточных линиях. Мы создали линию раковых клеток для инъекций клеток ксенотрансплантата голым мышам (подкожно). Результаты исследования показали, что ATO / D-VC эффективен в подавлении опухолевого роста мутантных опухолей KRAS. Чувствительность к окислительной комбинации зависит от онкогенной экспрессии KRAS. Мы обнаружили, что окислительный препарат триоксид мышьяка (Arsenic Trioxide [ATO]) в комбинации с D-VC индуцирует усиленный цитотоксический эффект в KRAS мутантных панкреатических раковых клетках и было установлено, что сочетание препаратов ATO с энантиомером витамина С - D-VC действует, вызывая митохондриальную генерацию АФК и цитотоксический окислительный стресс. Для оценки стабильности DVC с течением времени, для каждого анализа продукта использовали разные условия хранения: рН, света и температуры. Результаты показывают, что хранение в течение одного месяца при температуре 2-8 °C оказывает меньшее влияние на качество или чистоту изоаскорбиновой кислоты.

The main constructive and technical economic indicators (in Kazakh) : Барлығы 31 мутация табылды, экзондар 2,3, оның 70% қателік мутациялар, 17% фреймдік мутациялар (делециялар, кірістірулер), 13% дыбыссыз мутациялар. Талдау кезінде біз көптеген мутациялары бар 010, 013 және 015 үш үлгіні байқаймыз, оның ішінде 2,3 экзондарында KRAS гені мутациясының бірнеше нұсқалары бар. Бұл мутациялар оның ісік формасын сипаттайды және пациентті басқару тактикасын таңдауға көмектеседі. Ең агрессивті өсу қатерлі ісік жасушаларының үш линиясының үлгісінде байқалды. Жалаңаш тышқандарға (тері астына) ксеногрансплантат жасушаларын енгізу үшін қатерлі ісік жасушаларының желісін жасадық. Зерттеу нәтижелері ATO/D-VC KRAS мутантты ісіктерінің ісік өсуін басуда тиімді екенін көрсетті. Тотығу комбинациясына сезімталдық КРАС онкогенді экспрессиясына байланысты. Біз тотықтырғыш мышьяк триоксиді (ATO) D-VC-мен біріктірілген KRAS мутант ұйқы безінің қатерлі ісігінің жасушаларында күшейтілген цитотоксикалық әсерді индукциялайтынын анықтадық және ATO препараттарының D-VC дәрумені энантиомерімен үйлесуі митохондриялық қабынуды тудыратыны анықталды. ROS генерациясы және цитотоксикалық тотығу стрессі. Уақыт бойынша DVC тұрақтылығын бағалау үшін әрбір өнімді талдау үшін әртүрлі сақтау шарттары қолданылды: рН, жарық және температура. Нәтижелер бір ай бойы 2-8°С температурада сақтау изоаскорбин қышқылының сапасына немесе тазалығына аз әсер ететінін көрсетті.

Level of implementation (in Russian) : Не предусмотрено.

Level of implementation (in Kazakh) : Берілмеген.

Efficiency (in Russian) : Подготовлены модели и отобраны образцы для полногеномного секвенс анализа разработанных моделей KRAS PDX и установленных линий раковых клеток проведена подготовка лекарственной формы глюкозо-зависимового оксидативного препарата для его эффективного применения в клинике. мы продемонстрировали постоянную и относительно высокую частоту мутаций KRAS во 2-м и 3-м экзонах. У пациентов умеренно дифференцированной аденокарциномой выявлены нуклеотидные замены, делеции и молчащие мутации. Среди всех выявленных мутаций в экзонах 2 и 3 гена KRAS миссенс-мутации встречаются чаще всего (70%). Несколько исследований показали, что мутация c.31G>A приводит к нарушению процессинга пуринов. Обнаруженные миссенс-мутации экзона 3 гена KRAS в кодонах 71, 72, 88 и 64 являются значимыми и имеют тяжелое течение, приводящее к неблагоприятному патогенетическому прогнозу. Мы заметили, что каждый пациент является носителем более одной мутации. Согласно гистологическим заключениям, все проанализированные образцы представлены аденокарциномой. Результаты демонстрируют синергическое воздействие ATO и D-VC, избирательно индуцирующих сильный цитотоксический эффект в KRAS мутантных раковых клетках. Гистологическое исследование внутренних органов мышей группы контроля PBS и группы мышей, получавших моно- и комплексную терапию DVC и АТО в дозе 130,0 мг/кг,, не выявила отличия в структурных изменениях органов.

Efficiency (in Kazakh) : Әзірленген KRAS PDX үлгілеріне және белгіленген рак клеткаларының линияларына геномдық секвенирлеу талдауы үшін модельдер дайындалды және үлгілер таңдалды.Клиникада тиімді қолдану үшін глюкозаға тәуелді тотығу препаратының дәрілік формасы дайындалды. біз 2 және 3 экзондардағы KRAS мутацияларының тұрақты және салыстырмалы түрде жоғары жиілігін көрсеттік. Орташа дифференцирленген аденокарциномасы бар емделушілерде нуклеотидтерді алмастырулар, делециялар және дыбыссыз мутациялар анықталды. KRAS генінің 2 және 3 экзондарындағы барлық анықталған мутациялардың ішінде қателік мутациялар жиі кездеседі (70%). Бірнеше зерттеулер c.31G>A мутациясының пуринді өңдеудің бұзылуына әкелетінін көрсетті. KRAS генінің 3-экзонының 71, 72, 88 және 64 кодондарындағы анықталған қателік мутациялары маңызды және қолайсыз патогенетикалық болжамға әкелетін ауыр ағымға ие. Әрбір науқас бірнеше мутацияның тасымалдаушысы екенін байқадық. Гистологиялық мәліметтерге сәйкес, барлық талданған үлгілер аденокарциномамен ұсынылған. Нәтижелер KRAS мутантты ісік жасушаларында күшті цитотоксикалық әсерді таңдамалы түрде индукциялайтын ATO және D-VC синергетикалық әсерін көрсетеді. PBS бақылау тобында және 130,0 мг/кг дозада DVC және ATO-мен моно- және кешенді терапиямен емделген тышқандар тобында тышқандардың ішкі мүшелерін гистологиялық зерттеу органдардың құрылымдық өзгерістерінде айырмашылықтарды анықтаған жоқ.

Field of application (in Russian) : Медицина

Field of application (in Kazakh) : Медицина